A região do Butantã era rota de passagem de bandeirantes e jesuítas que se dirigiam ao interior do país. Foi na região do Butantã que Afonso Sardinha montou o primeiro trapiche de açúcar da vila de São Paulo, em sesmaria obtida em 1607. As terras da antiga sesmaria tiveram várias denominações: Ybytatá, Uvatantan, Ubitatá, Butantan e, finalmente, Butantã.

 

Após a expulsão dos jesuítas do Brasil, em 1759, as suas terras foram confiscadas e vendidas. Um dos últimos proprietários foi a família Vieira de Medeiros que vendeu as terras para a Companhia City Melhoramentos, em 1915, responsável pela urbanização das margens do Rio Pinheiros. Datam do século XVII e XVIII duas construções históricas localizadas na região do Butantã, respectivamente a Casa do Sertanista e a Casa do Bandeirante, ambas tombadas. A região do Butantã era constituída por sítios, como o Sítio Butantã, Sítio Rio Pequeno, Sítio Invernada Grande ou Votorantim, Sítio Campesina ou Lageado e Sítio Morumbi. O desenvolvimento do bairro ocorreu a partir de 1900, sobretudo com a implantação do Instituto Butantan e da Cidade Universitária.

 

O Instituto Butantan foi oficialmente inaugurado em 1901. Sua origem está associada ao combate da peste bubônica, que por volta de 1898 causava uma epidemia em Santos, no litoral paulista. Para produzir o soro contra a peste, foi escolhida uma área fora do perímetro urbano da cidade de São Paulo. Assim, foi instalado um laboratório junto ao Instituto Bacteriológico, na fazenda Butantã, que dois anos mais tarde recebeu o nome de Instituto Serumteráphico, passando a atuar na área de pesquisa e produção de soros, sob a coordenação do médico Vital Brazil. Somente em 1925, o nome oficial passou a ser Instituto Butantã, hoje vinculado à Secretaria de Estado da Saúde. O conjunto arquitetônico foi tombado pelo Patrimônio Histórico em 1981. O local onde está instalado o Instituto é apenas uma parte da propriedade que abrangia também o campus da Universidade de São Paulo.

 

A partir dos anos 1920, começaram a surgir os primeiros bairros, como Vila Butantã, Vila Lageado e Cidade Jardim. Nos anos 1930, surgiram os bairros Peri Peri, Vila Clodilte, Vila Gomes, Água Podre e Caxingui. Nas décadas de 1940 e 1950, foram os bairros Jardim Guedala, Previdência, Vila Progredior, Vila Hípica, Jardim Ademar, Jardim Trussardi, Vila Pirajussara. Nos anos 1940, a Companhia Imobiliária Morumby dividiu os últimos lotes da antiga Fazenda Morumbi. Até então ocupado por chácaras e pequenas fazendas, o Morumbi se tornaria área residencial a partir de 1948. Seu nome possui duas interpretações: uma corruptela de Meru-obi, que significa "mosca verde", ou Marâ-bi, que significa "luta oculta". Entre os anos 1950 e 1960, surgiram os bairros Rolinópolis, Esmeralda, Ferreira, Jardim Celeste, Jardim Monte Kemel, Vila Maria Augusta, Jardim Bonfiglioli, Jardim Pinheiros entre outros.

Quase a totalidade da área abrangida pela Subprefeitura do Butantã está conurbada aos municípios vizinhos de Taboão da Serra e Osasco. O intercâmbio entre esses municípios e o município de São Paulo é intenso em termos de comércio, serviços e lazer.^[2].